Останні досягнення в дослідженнях імунотерапії виявили вирішальну роль нових імунних клітин у боротьбі з раком, що призвело до потенційних стратегій для підвищення ефективності лікування та подолання резистентності. Імунотерапія змінила лікування раку, даючи нову надію на рак, який колись вважався невиліковним, завдяки використанню імунної системи для боротьби з хворобою. Однак багато видів раку можуть уникати імунних атак, що призводить до резистентності до цих методів лікування. Дослідники під керівництвом Анни Обенауф з IMP визначили критичну роль запальних моноцитів — типу імунних клітин — у реактивації Т-клітин для атаки ракових клітин у пухлинах. Ці висновки, опубліковані в Nature, позиціонують моноцити як багатообіцяючу мішень для посилення імунотерапії, яка потенційно може принести користь пацієнтам, які борються з раковими захворюваннями, такими як меланома, рак легенів, підшлункової залози та колоректальний рак.
Еволюція імунотерапії
За останні кілька десятиліть імунотерапія зробила революцію в лікуванні раку, забезпечивши ефективні варіанти лікування хвороб, які раніше вважалися невиліковними, включаючи меланому, рак легенів і рак сечового міхура. Те, що починалося як експериментальні дослідження в лабораторіях, тепер перейшло в клінічні застосування, що змінюють життя, пропонуючи нову надію пацієнтам із важкими для лікування захворюваннями.
Як працює імунотерапія
Імунотерапія працює шляхом використання імунної системи організму для націлювання та знищення ракових клітин. Це досягається або широким посиленням імунної активності, або зосередженням на певних шляхах, які допомагають імунній системі розпізнавати, атакувати та знищувати ракові клітини.
Незважаючи на значні досягнення, імунотерапія все ще стикається з серйозними проблемами. Ключовою перешкодою є здатність раку уникати імунної системи, змінюючи свої клітини, щоб уникнути виявлення та створюючи імуносупресивне середовище всередині пухлини. Як наслідок, багато пацієнтів не реагують на поточні методи лікування — наприклад, понад 50% тих, у кого діагностовано меланому, найагресивніший тип раку шкіри, не бачать або не бачать жодної користі.
Передові дослідження імунотерапії раку
Значна частина того, як рак ухиляється від імунної відповіді, залишається невідомою, в основному через складний каскад молекулярних подій у взаємодії між раковими та імунними клітинами. Розуміння нюансів цих процесів буде ключовим для розробки більш ефективних методів лікування.
У дослідженні під керівництвом Анни Обенауф, старшого керівника групи в IMP, міжнародна команда дослідників об’єднала передові інструменти, зокрема мишачі моделі меланоми, секвенування одноклітинної РНК і передову функціональну генетику та технології візуалізації, щоб розширити межі наше розуміння ролі імунної системи в боротьбі з раком.
Дослідження, опубліковане в журналі Nature, показує додатковий тип імунних клітин, які беруть участь у стимуляції імунної відповіді проти раку, що відкриває можливості для нових стратегій посилення імунотерапії та потенційного розширення її переваг для більшої кількості пацієнтів.
Переосмислення циклу імунітету проти раку
Дослідники, які вивчають протипухлинний захист організму, часто посилаються на «цикл імунітету проти раку» — серію кроків, за допомогою яких імунні клітини розпізнають і знищують ракові клітини. В основі цього циклу знаходяться Т-клітини, первинні клітини імунної системи, що борються з раком. Але Т-клітини не працюють поодинці; вони покладаються на активацію з боку інших імунних клітин, зокрема антигенпрезентуючих клітин (APC), таких як дендритні клітини – основні активатори Т-клітин.
Процес починається, коли ракові клітини вивільняють білкові фрагменти або антигени, які захоплюються APC. Ці клітини представляють антигени Т-клітинам, ефективно «готуючи» їх для розпізнавання ракових клітин як мішеней. Після активації в лімфатичних вузлах Т-клітини подорожують до місця пухлини, щоб знищити її, вивільняючи нові антигени, які перезапускають цикл імунної активації.
«Цикл імунітету проти раку, як ми його розуміємо сьогодні, насправді неповний — ми пропускаємо важливий етап реактивації Т-клітин у мікрооточенні пухлини», — каже Анаіс Елеваут, співавтор дослідження та студентка у Відні. Біоцентр PhD програма. «Ми виявили, що коли Т-клітини досягають пухлини, їм все ще потрібна додаткова активація з боку інших імунних клітин, щоб бути повністю ефективними».
Нові знахідки та майбутні напрямки
Щоб виявити відсутні компоненти в цьому процесі, вчені використовували потужні моделі клітин, щоб дослідити фактори, які роблять рак сприйнятливим до найпоширенішої імунотерапії.
У лабораторії Обенауфа було створено дві моделі клітинних ліній меланоми, отримані від мишей, які по-різному реагують на звичайні методи лікування: одна добре реагує як на імунотерапію, так і на цільову терапію, яка застосовує речовини, спрямовані на конкретні ракові клітини; інший стійкий до обох типів лікування. «За допомогою цієї системи ми могли б детально порівняти чутливі та стійкі пухлини, допомагаючи нам з’ясувати ключові фактори, які визначають, чи буде лікування успішним, чи невдалим».
Моноцити: новий гравець в імунітеті проти раку
Команда спочатку проаналізувала середовище пухлини в обох моделях шляхом профілювання експресії генів на рівні окремих клітин, а потім відсортувала та кількісно визначила типи імунних клітин на основі специфічних маркерів на їх поверхні. «Ми були дуже зацікавлені, коли помітили багато моноцитів у чутливих пухлинах порівняно з резистентними. Моноцити — це тип імунних клітин, про які ніколи не повідомлялося, що вони відіграють роль у стимуляції Т-клітин», — пояснює Елеваут. Довгий час дослідники розглядали дендритні клітини як основні активатори Т-клітин, не звертаючи уваги на роль інших імунних клітин. Навпаки, резистентна модель мала мало моноцитів, але була наповнена супресивними макрофагами, які, як відомо, пригнічують імунну відповідь.
«Вважалося, що моноцити відіграють обмежену роль у імунітеті проти раку», — пояснює Гіллем Естівілл, один із авторів дослідження та студент докторської програми Vienna BioCenter. «Тепер ми показуємо, як наявність або відсутність цих специфічних імунних клітин може призвести до дуже різних результатів лікування». У той час як дендритні клітини мають вирішальне значення для запуску циклу імунітету проти раку в лімфатичному вузлі, дендритні клітини та моноцити необхідні для повної активації Т-клітин у пухлині.
Вчені виявили, що моноцити можуть безпосередньо «позичати» частини ракових клітин, включаючи антигени, і представляти їх Т-клітинам. Цей процес, званий «переодяганням», дозволяє моноцитам реактивувати Т-клітини, що посилює їхню функцію розпізнавання та атаки ракових клітин.
Відновлення імунного балансу проти раку
Дослідження також показує, як ракові клітини уникають імунітету, ускладнюючи Т-клітинам активацію та ефективну роботу. Ракові клітини збільшують вироблення молекули простагландину Е2, яка блокує дію як моноцитів, так і дендритних клітин. Водночас ракові клітини зменшують вироблення інтерферонів — молекул, які стимулюють імунну активність, тим самим ще більше послаблюючи здатність імунної системи боротися з пухлиною. «Ми бачили, що відновлення рівня цих молекул повертає Т-клітинам їхню дію, спрямовану на знищення раку, через активацію моноцитів», — пояснює Естівілл.
Спираючись на це відкриття, однією з багатообіцяючих стратегій буде використання інгібіторів ЦОГ, таких як аспірин — препаратів, які блокують фермент циклооксигеназу (ЦОГ), який відповідає за виробництво молекул, що викликають запалення, таких як простагландин E2. Крім того, стимуляція вироблення інтерферону може підвищити здатність імунної системи боротися з раком. Ці підходи можна поєднувати з існуючими методами імунотерапії, надаючи нові засоби проти раку, який наразі є стійким до лікування.
Отримані дані роблять моноцити багатообіцяючими мішенями для посилення імунотерапії, з інформацією, яка потенційно може принести користь широкому колу пацієнтів, уражених раком із подібними молекулярними шляхами до меланоми. До них відносяться рак легенів, підшлункової залози та колоректальний рак.
Майбутні напрямки в імунотерапії
Майбутні дослідження будуть зосереджені на вивченні того, як стимуляція Т-клітин моноцитами та іншими імунними клітинами діє в різних формах імунотерапії. Ці знання можуть відкрити нові шляхи подолання стійкості до імунотерапії. «На горизонті клінічні випробування поєднання інгібіторів ЦОГ та імунотерапії. І ми вже визначили стратегії для підвищення їх ефективності», — каже Анна Обенауф. «Наша мета — поглибити механістичне розуміння протипухлинного імунітету. Я сподіваюся, що це допоможе нам подолати резистентність у більшої кількості пацієнтів, що зробить імунотерапію раку життєздатним варіантом для ширшого кола пацієнтів».
