Нове масштабне дослідження виявило, що гени, які ми успадковуємо при народженні, відіграють значно більшу роль у розвитку раку, ніж вважалося раніше, впливаючи не лише на те, як формуються та еволюціонують пухлини, але й на те, як вони реагують на лікування.
На відміну від більшості досліджень раку, які зосереджуються на мутаціях, що виникають протягом життя, це дослідження вивчило мільйони успадкованих варіантів та їхній вплив на активність білків у пухлинах. Отримані дані можуть трансформувати діагностику та лікування раку шляхом врахування унікального генетичного фону кожної людини, а не лише мутацій пухлини. Це крок до справді персоналізованої, загальноорганізмової протиракової допомоги.
Успадковані гени та прихований вплив раку
Нове міжнародне дослідження, проведене під керівництвом науковців Медичної школи Ікана при горі Синай у співпраці з Консорціумом з аналізу протеоміки пухлин Національного інституту раку (CPTAC), виявило, що гени, які ми успадковуємо при народженні, відомі як гермінальні генетичні варіанти, відіграють значно важливішу роль у розвитку раку, ніж вважалося раніше.
Опубліковане сьогодні у випуску журналу Cell від 14 квітня, це дослідження є першим, яке показує, як мільйони успадкованих генетичних відмінностей можуть впливати на активність тисяч білків усередині пухлин. Аналізуючи дані понад 1000 пацієнтів з 10 різними типами раку, дослідники виявили, що успадкована ДНК людини може визначати, як розвивається та поводиться її рак.
Переосмислення персоналізованої протиракової допомоги
Ці відкриття можуть трансформувати протиракову допомогу. Сьогодні більшість методів лікування ґрунтуються на генетичних мутаціях, виявлених у самій пухлині. Це дослідження свідчить про те, що врахування також успадкованого генетичного фону пацієнта може покращити діагностику раку, оцінку ризику та вибір методів лікування.
«Кожна людина від народження несе унікальну комбінацію генетичних варіантів, і ці успадковані відмінності непомітно формують функціонування наших клітин протягом усього життя», — говорить співавторка дослідження, доктор філософії Зейнеп Х. Гюмюш, доцентка кафедри генетики та геномних наук Медичної школи Ікана при горі Синай. «Ми показали, що ці варіанти не просто існують на задньому плані — вони можуть відігравати активну роль у тому, як формуються пухлини, як вони еволюціонують і навіть як вони реагують на лікування. Це відкриває нові можливості для індивідуалізації протиракової допомоги, ґрунтуючись не лише на самій пухлині, але й на основному генетичному складі пацієнта».
Від соматичних мутацій до успадкованих варіантів
Дотепер більшість досліджень раку зосереджувалися на соматичних мутаціях, змінах, які відбуваються в клітинах протягом життя людини. Але успадковані гермінальні варіанти значно переважають соматичні мутації за кількістю, і їхній вплив на рак залишався маловивченим, зазначають дослідники.
Для проведення дослідження науковці використали передову методику, відому як прецизійна пептидоміка, яка дозволила їм дослідити, як специфічні успадковані мутації модулюють структуру, стабільність і функцію білків у ракових клітинах. Картувавши понад 330 000 білок-кодуючих гермінальних варіантів, команда виявила, як ці успадковані відмінності можуть змінювати активність білків, впливати на експресію генів і навіть визначати, як пухлини взаємодіють з імунною системою.
Пояснення значної мінливості раку
«Наше дослідження перевертає уявлення, показуючи, що успадковані зміни ДНК можуть впливати на експресію генів і на те, як білки — ключові рушії поведінки раку — виробляються та модифікуються в пухлинах. Роблячи це, ці варіанти допомагають пояснити деякі значні відмінності, які лікарі спостерігають у тому, як проявляється, прогресує та реагує на терапію рак у різних пацієнтів», — говорить доктор Гюмюш.
Це дослідження доповнює зростаючу кількість доказів того, що персоналізована протиракова допомога повинна враховувати не лише мутації пухлини, але й генетичний фон людини. Однак дослідники застерігають, що результати дослідження ґрунтуються на даних когорти переважно європейського походження, і необхідні подальші дослідження, щоб переконатися, що ці висновки застосовні до популяцій різного походження.
Загальнолюдська прецизійна медицина
«Це важливий крок до прецизійної медицини, яка враховує всю людину, а не лише рак», — говорить Майвіжі Есай Сельван, доктор філософії, співавторка дослідження, яка є викладачкою генетики та геноміки в Медичній школі Ікана при горі Синай. «В еволюції раку успадкований геном закладає основу. Він допомагає визначити, які мутації мають значення, наскільки агресивною може стати пухлина і як реагуватиме імунна система організму».
Наразі команда працює над застосуванням цих знань у двох основних сферах:
- Протиракова імунотерапія: У партнерстві з Центрами моніторингу та аналізу імунітету при раку Національного інституту раку дослідники вивчають, чому деякі пацієнти добре реагують на імунотерапію, а інші — ні, і успадковані генетичні відмінності можуть бути ключем до розгадки цієї проблеми.
- Прогнозування ризику раку легенів: За допомогою програми «Мільйон відкриттів у галузі охорони здоров’я Маунт-Синай» та програми «Мільйон ветеранів» дослідники розробляють комп’ютерні моделі для прогнозування ризику раку легенів на основі успадкованого генетичного профілю людини. Ці інструменти можуть допомогти визначити, кому найбільше принесе користь ранній скринінг, покращуючи результати завдяки ранньому виявленню.
