Гліобластома може бути зумовлена тривимірними патернами згортання ДНК, а не лише мутаціями, що пропонує нові шляхи лікування. Нове доклінічні дослідження, проведені дослідниками з Weill Cornell Medicine, показує, що спосіб згортання ДНК всередині ядер клітин мозку може відігравати вирішальну роль у розумінні гліобластоми, особливо агресивної та смертельної форми раку мозку. Опубліковані в Molecular Cell , результати пропонують нову основу для вивчення раку, яка виходить за рамки генетичних мутацій і зосереджується на просторовій організації та регуляторних взаємодіях генів у трьох вимірах.
«Гліобластома — одна з найагресивніших та невиліковних пухлин. Хоча ми багато знаємо про мутації та гени, які її характеризують, у нас досі немає ефективних способів її зупинити», — сказала доктор Еффі Апостолу, доцент кафедри молекулярної біології в медицині у Вайль-Корнеллі, яка була одним із керівників дослідження. «Тепер ми пропонуємо новий погляд на проблему. У нас може бути шанс з’ясувати регуляторну логіку цього раку та визначити потенційні центри контролю, на які ми можемо орієнтуватися, щоб його знищити».
Нова перспектива передбачає базову дихотомію: повністю розгорнутий геном людини має довжину близько шести футів. Однак, щоб поміститися всередині ядра клітини, простору приблизно у 80 разів меншого за піщинку, його необхідно стиснути. Для цього ДНК багаторазово складається та утворює петлі, що дозволяє віддаленим ділянкам уздовж лінійної послідовності вступати в тісний фізичний контакт.
«Досліджуючи організацію ДНК у тривимірному просторі, ми виявили вузли, де кілька генетичних ділянок, які виглядають так, ніби вони повинні бути роз’єднаними, насправді здатні спілкуватися та працювати разом», — сказав доктор Апостолу.
У здорової людини центри координують нормальні фізіологічні процеси, такі як ембріональний розвиток. Але коли дослідники проаналізували клітини гліобластоми різних пацієнтів, вони виявили, що гени, що викликають рак, кластерувалися разом і координувалися з іншими генами, які, як було відомо, не були задіяні в розвитку гліобластоми.
«Це дослідження показує, що тривимірна організація ДНК всередині пухлинних клітин відіграє потужну роль у розвитку раку мозку — іноді навіть більше, ніж самі мутації», — сказав доктор Говард Файн, професор медицини ім. Луїса та Гертруди Фейл з неврології в Медичному центрі Вейля Корнелла та директор Центру пухлин мозку в Медичному центрі Нью-Йорк-Пресвітеріан/Вейля Корнелла, який був одним із керівників дослідження.
Серед співавторів дослідження були доктор Сара Бревес, яка працює в лабораторії доктора Апостолу та є хірургічним резидентом у медичному центрі Нью-Йорк-Пресвітеріан/Вейль Корнелл, та доктор Дафне Кампільї Ді Джаммартіно з Італійського інституту технологій у Генуї, Італія.
3D-генні центри: функція, що диктує форму
У здорових людей ділянки ДНК, що беруть участь у розвитку центрів гліобластоми, зазвичай є «спокійними», тобто клітина не використовує гени, що знаходяться поблизу, для вироблення білків, які впливають на функціонування клітини. Дослідникам було цікаво, що станеться з клітинами гліобластоми, якщо вони заглушать підозрюваний раковий центр. За згодою пацієнтів, які проходили лікування в медичному центрі Нью-Йорк-Пресвітеріан/Вейль Корнелл, вони отримали клітини зі зразків пухлини для дослідження.
Коли вони використали інструмент редагування генів під назвою CRISPR interference, щоб вимкнути центр у клітинах гліобластоми, що ростуть у чашках Петрі, це викликало ефект доміно. Активність багатьох генів, пов’язаних з центром, знизилася, численні гени раку були порушені, а ракові клітини зменшили свою здатність утворювати пухлиноподібні сфери. «Нам вдалося змінити онкогенну програму клітин гліобластоми та їхню здатність організовуватися та формувати щось подібне до раку в чашці», – сказав доктор Апостолу.
Не лише про рак мозку
Результати дослідження гліобластоми спонукали дослідників вивчити раніше опубліковані аналізи 16 різних типів раку. Вони виявили, що ці гіперпов’язані 3D-вузли, здається, є характерною рисою більшості видів раку, включаючи меланому, легені, простату, матку та інші. Хоча кожен рак має унікальний набір пов’язаних вузлів, вони також виявили вузли, спільні для кількох типів раку.
Команда дослідників зазначила, що більшість 3D-хабів не спричинені очевидними генетичними мутаціями, такими як пошкоджена, ампліфікована або перебудована ДНК. Натомість вони часто утворюються через епігенетичні зміни – зміни в упаковці ДНК та контролі генів у клітині. Наприклад, білковий апарат, який зв’язується з певними послідовностями ДНК і впливає на те, чи ген увімкнено чи вимкнено, впливає на формування 3D-хабів.
«Визначивши ключові центри контролю в цій 3D-структурі, ми виявили нові потенційні мішені для майбутніх методів лікування», — сказав доктор Файн, який також є заступником директора з трансляційних досліджень в Онкологічному центрі Сандри та Едварда Мейєра в Медичному коледжі Вейля Корнелла. «Далі ми дослідимо, як формуються ці центри та чи можемо ми безпечно порушити їх, щоб уповільнити або зупинити ріст пухлини. Наші дослідження показують, що спрямованість на епігенетичну та просторову організацію геному може доповнювати традиційні молекулярні методи лікування».
