Відколи вчені виявили вирішальну роль ДНК у житті, вони знали, що наші клітини мають вбудовані системи відновлення для відновлення пошкодженого генетичного матеріалу. Але нещодавні дослідження виявили дещо несподіване – деякі типи пошкоджень ДНК можуть уникати цих механізмів відновлення та ховатися в наших клітинах роками, створюючи численні можливості для мутацій, що викликають рак.
Дослідницька група під керівництвом доктора Майкла Спенсера Чепмена з Інституту Велкома Сенгера та Інституту раку Барта зробила це відкриття, вивчивши вражаючу колекцію клітинних генеалогічних дерев. Висновки, опубліковані в журналі Nature, кидають виклик давнім уявленням про те, як відбувається пошкодження ДНК.
Деякі пошкодження ДНК зберігаються роками
Вчені проаналізували родинні дерева сотень окремих клітин окремих людей. Ці дерева, зібрані разом із загальними моделями мутацій, дають уявлення про походження клітин. Досліджуючи стовбурові клітини крові, епітеліальні клітини бронхів і клітини печінки, дослідники виявили несподівані закономірності успадкування мутацій. У стовбурових клітинах крові до 20% мутацій виникають через специфічне пошкодження ДНК, яке залишається невідновленим протягом двох-трьох років або довше.
«За допомогою цих генеалогічних дерев ми можемо зв’язати стосунки сотень клітин… тобто ми можемо відстежувати поділи, через які пройшла кожна клітина», – пояснив доктор Чепмен.
Ця стійкість означає, що пошкоджена ДНК може неодноразово вводити мутації під час поділу клітини. Кожна спроба відтворити пошкоджену ДНК ризикує створити нові помилки, створюючи численні шанси для мутацій, що викликають рак.
Мутації та структурні зміни ДНК
Пошкодження ДНК і мутації — це пов’язані, але різні поняття. Мутація виникає, коли одна з основ ДНК (A, T, C або G), які є «літерами» генетичного коду, знаходиться в неправильному положенні. Це схоже на друкарську помилку в написаному реченні. Наприклад, заміна «C» на «T» змінює значення генетичної інструкції. Пошкодження ДНК, з іншого боку, стосується хімічних змін у самій структурі ДНК. Замість «неправильної літери» це схоже на те, що літера розмазана або спотворена, що робить її нечитабельною. Цей тип пошкодження може перешкодити правильному копіюванню або розумінню ДНК.
Пошкодження ДНК і ризик раку
Якщо механізми відновлення клітини не в змозі усунути пошкодження, це може призвести до постійних мутацій під час поділу клітини. Коли клітина реплікує свою ДНК, вона може неправильно інтерпретувати або неправильно скопіювати пошкоджену ділянку, вносячи помилки в генетичний код. Ці помилки можуть накопичуватися та з часом сприяти таким захворюванням, як рак.
«Досліджуючи генеалогічне дерево стовбурових клітин крові, ми виявили тип пошкодження ДНК, який призводить приблизно до 15-20 відсотків мутацій і може тривати кілька років», — зазначила співавтор дослідження Емілі Мітчелл.
Це відкриття викликає критичні питання: чому це стійке пошкодження відбувається в стовбурових клітинах крові, але не в інших тканинах? Який точний характер цього пошкодження?
Наслідки для дослідження раку
Стійке пошкодження ДНК є проблемою для того, що вчені раніше вірили про те, як утворюються ракові мутації. Досі вважалося, що більшість пошкоджень ДНК або швидко відновлюються, або усуваються, запобігаючи довгостроковим наслідкам. Однак це дослідження показує, що деякі типи пошкоджень ДНК можуть зберігатися роками без відновлення, викликаючи мутації кожного разу, коли клітини діляться. Ці відкриття змінюють наше розуміння того, як мутації накопичуються з часом, і їхньої ролі в таких захворюваннях, як рак.
«Ці висновки не збігаються з тим, що вчені думали раніше. Ця зміна парадигми вносить новий вимір у те, як ми думаємо про мутації», – зазначив співавтор доктор Пітер Кемпбелл.
Розуміння того, чому деякі пошкодження ДНК не піддаються ремонту і зберігаються роками, пропонує нові шляхи профілактики та лікування раку. Втручання з метою відновлення або усунення такого пошкодження може значно знизити частоту мутацій. Дослідження також підкреслює важливість допитливості в науці. «Це дослідження є яскравим прикладом дослідницької науки: ви не завжди знаєте, що збираєтеся знайти, поки не подивитеся», — зазначив доктор Чепмен.
Націлювання на пошкодження ДНК для боротьби з раком
Це дослідження, проведене Wellcome Sanger Institute та Barts Cancer Institute, змінює наше розуміння того, як пошкодження ДНК сприяє розвитку раку. Раніше вчені вважали, що більшість пошкоджень ДНК швидко відновлюються природними механізмами організму. Проте дослідження показують, що певні типи пошкоджень можуть зберігатися роками, не усуваючись. Ці тривалі форми пошкодження можуть неодноразово вводити мутації кожного разу, коли клітини діляться, збільшуючи ризик шкідливих змін, які призводять до раку.
Розкривши цей процес, вчені створили нові можливості для вивчення раку та боротьби з ним. Наприклад, розуміння того, чому деякі пошкодження ДНК не відновлюються, може призвести до лікування, спрямованого на вирішення цих постійних проблем, зниження частоти мутацій і запобігання розвитку раку.
Оскільки ми дізнаємося більше про наш геном – повний набір ДНК у нашому тілі – це дослідження підкреслює, як навіть крихітні зміни в ДНК, які важко виявити, можуть мати значний вплив на наше здоров’я. Це служить нагадуванням про те, що розуміння цих невеликих змін є ключовим для боротьби з такими серйозними захворюваннями, як рак. Дослідження опубліковано в журналі Nature.
